מאמרים נוספים בסדרה: זרעי פשתן | קוֹהוש שחור | תִלתן אדום | חִילבה | בּטטת בר | שוּש קירח | כְּשותנית
בשנים האחרונות אנו עדים לפרסומים שונים והמלצות שונות בנוגע לצריכת סויה ו/או תוספים המכילים רכיבים של סויה במקביל לטיפול בסרטן שד או לאחר החלמה ממנו.
במאמר זה ננסה להציג את ההיבטים השונים העולים מתוך המחקרים והמאמרים המקצועיים על מנת לאפשר למטפלים ולמטופלים, לרופאים ולחולים לקבל החלטה מושכלת בנוגע לצריכת סויה במסגרת הטיפול בסרטן השד.
פיטואסטרוגנים (ליגנאנים ואיזופלבונים) הינם תרכובות צמחיות לא-סטרואידיאליות בעלות מבנה הדומה לזה של הורמון האסטרוגן, הנמצאות במזונות ובצמחים שונים. הידועים ביניהם הם סויה (Glycine max), פשתן (Linum usitatissimum) ותלתן אדום (Trifolium pratense). בשל הדמיון המבני, יש להם את היכולת להתחבר לקולטני אסטרוגן ולשפעל אותם אם כי ברמה פחותה מזו של האסטרוגן עצמו (על פי אומדן מוערך, פי 100-1000 פחות)(1-2). בשל השפעה זו ובשל העלייה המשמעותית בשימוש בתוצרי סויה בתזונה המערבית, היוו הפיטואסטרוגנים בשנים האחרונות מושא למחקר מדעי מקיף אודות השפּעתם על גוף האדם.
ניתן למצוא בספרות המקצועית והמחקרית דעות מגוונות בנוגע לתגובות הדדיות (אינטראקציות) של פיטואסטרוגנים עם קולטנים לאסטרוגן, הזמינות הביולוגית, הפרמקוקינטיקה ובטיחות השימוש בהם בטיפול התזונתי והצמחי בחולי סרטנים תלויי-אסטרוגן, אך עדיין חסרים מחקרים על מנת ליצור קונצנזוס סביב הנושא.
השלם גדול מסכום חלקיו
הסויה היא כאמור בעלת הריכוזים הגבוהים ביותר של פיטואסטרוגנים בקרב משפחת הקטניות, כאשר העיקריים מביניהם הם הדאידזאין (daidzein) והגניסטאין (genistein). כאשר באים לבחון את השימוש הקליני בסויה כמזון או כתוסף, יש להביא בחשבון את מידת הזמינות הביולוגית של האיזופלבונים והשפּעתם המשתנה בהתאם לרמת העיבוד של הסויה.
מחקרים שונים מראים כי לתוצרי סויה מעובדים וגניסטאין מבודד עלולה להיות השפעה שלילית על גידולי שד תלויי-אסטרוגן.
לעומת זאת, למוצרי סויה טבעיים, כפי שניתן למצוא בדיאטות אסיאתיות מסורתיות, קיים ספקטרום רחב של רכיבים פעילים ביולוגית (מלבד האיזופלבונים), אשר גם להם פעילות נוגדת-סרטן והשפעה מאזנת על פעילותם האסטרוגנית של הפיטואסטרוגנים. ביניהם נמצאים הסאפונינים, הפיטו-סטרולים והחומצה הפיטית(4-6).
במחקר משנת 2004 נבדקה היכולת של תוצרי סויה ברמות עיבוד שונות להשפיע על השגשוג של תאי סרטן מסוג MCF-7 שהושתלו בעכברות כרותות-שחלות. כל תוצרי הסויה הכילו כמות שוות ערך של גניסטאין. נבדקו מדדים שונים כגון התבטאויות גנטיות מסויימות (תגובתיות לאסטרוגן, אפופטוזיס ופעילות האנזים ארומטאז) בהתאם לדיאטות השונות שנבדקו.
התוצאות הראו מדדים חיוביים יותר ככל שמידת העיבוד היתה נמוכה יותר, והחוקרים סיכמו בכך שלנשים לאחר מנופאוזה עם סרטן שד תלוי-אסטרוגן מוטב לצרוך תוצרי סויה שלמים מאשר איזופלבונים מבודדים(7-8).
מאמר משנת 2010 הסוקר את הביוכימיה, כימיה ופיזיולוגיה של האיזופלבונים בסויה ובתוצריה מצביע על כך שתשומת הלב מופנית לרוב לפעילות האסטרוגנית של האיזופלבונים, בעוד השפּעתם בגוף האדם רחבה יותר. פעילותם המטבולית כוללת עיכוב טירוזין-קינאז, פעילות נוגדת-חימצון, עיכוב אנזימים בתהליכי ביו-סינתזה של סטרואידים, השפעה משמעותית על תאי NK ו-T של מערכת החיסון והשפעה מעכבת-גרורות.
אלו, לטענת כותבי המאמר, מסבירים את העובדה כי באוכלוסיות אסיאתיות שצורכות לאורך חייהן תוצרי סויה שלמים, ישנם הרבה פחות מקרים של סרטן שד תלוי-אסטרוגן בהשוואה לאוכלוסיות אמריקאיות ואירופאיות(9).
במחקר גנטי עדכני (מרץ 2015) מופו הגנים המושפעים מאיזופלבונים המצויים בסויה ונבחנו ההשפעות של דיאטות שונות במודל עכברים אשר הסירו להם את השחלות על מנת לדמות מצב של נשים לאחר גיל המעבר.
נמצא כי קמח סויה תרם לעלייה בביטוי של גנים המדכאים התפשטות גידולי סרטן השד ולחיזוק מערכת החיסון, בעוד שתוספי איזופלבונים גרמו לעירור גנים המאיצים את התפשטות הגידול, למרות ששתי הדיאטות הכילו כמות זהה של גניסטאין(26).
ממצאים אלה תומכים בהשערה שלרכיבים נוספים בסויה, מעבר לאיזופלבונים, תפקיד בהשפעה שנמצאה לסויה כנגד סרטן השד.
מחקרים אפידמיולוגיים
בשל העובדה שהסויה נפוצה מאוד בתזונה אסיאתית מסורתית, מרבית המחקרים הינם אפידמיולוגיים וסוקרים את הנטייה לחלות בסרטנים תלויי אסטרוגן באוכלוסיות אלו (ולעומת אוכלוסיות מערביות), את סיכויי הישנות המחלה בקרב החולים ואת אחוזי התמותה.
סקירה משנת 2011 מציגה 3,088 נשים שאובחנו בשלב מוקדם של סרטן השד והשתתפו במעקב של כ-7.3 שנים. החוקרים בחנו את כמות האיזופלבונים שנצרכה בעזרת שאלוני תזונה והנשים נבדקו ואובחנו כל חצי שנה.
מסקנות המחקר היו שעליה בצריכת האיזופלבונים נקשרה לירידה בסיכון לתמותה מהמחלה. עיקר הנסיון של החוקרים היה להוכיח את בטיחות השימוש באיזופלבונים בקרב חולות בסרטן השד. מסקנתם היתה כי בהתחשב במחקרים אפידמיולוגיים קודמים שהגיעו לאותה מסקנה, והיות והמחקר הזה כלל בתוכו מגוון אתני (ארה"ב וסין) וצריכה של מוצרי סויה שונים, קלינאים יכולים לחדול מלהמליץ להימנע מסויה בקרב החולות(10).
במטא-אנליזה משנת 2013, שסקרה 5 מחקרי קוהורט (11,206 חולות סה"כ) העוסקים בקשר בין צריכת סויה לאחר אבחנת המחלה ובין שרידות החולים, נצפתה ירידה בתמותה ובהישנות המחלה. בניתוח מעמיק יותר של תתי-קבוצות, נמצא כי הירידה בתמותה ניכרה גם בחולות בסרטן מסוג ER-Positive וגם בחולות בסרטן ER-Negative, ללא תלות בתום הוסת(11).
מחקרים קליניים
בשנים האחרונות ניתן למצוא מחקרים ראשונים שנערכו על נבדקים אנושיים. בשל התפתחות התפחות מדעי הרפואה והאפיגנטיקה וזיהוי גנים מסויימים ותפקידם בתהליך הסרטני, ניתן לראות מיקוד מסויים על בדיקת ההשפעה האפיגנטית של סויה על תהליכים סרטניים.
מאמר משנת 2009 הציג את תוצאותיו של מחקר עוקבה שנערך בשנגחאי ובחן את הקשר בין צריכת סויה לאחר אבחנה של סרטן השד ובין אחוזי התמותה וההישנות. כ-5042 נשים בגילאים 20-75 שאובחנו עם סרטן השד בין השנים 2002-2006 השתתפו במחקר והיו במעקב עד ל-2009. נאספו נתונים לגבי אופי הסרטן והטיפול, אורח החיים לאחר האבחנה והתפתחות המחלה כ-6 חודשים לאחר האבחנה ונערכו ראיונות מעקב לאחר כ-18, 36 ו-60 חודשים.
התוצאות הראו כי לאחר זמן ממוצע של כ-3.9 שנים מתחילת המעקב, תועדו כ-444 מקרי מוות ו-534 הישנויות מתוך 5033 סרטנים שטופלו כירורגית. צריכת סויה בתור חלבון או פלבונואידים נקשרה ביחס הפוך לאחוזי התמותה וההישנות. יחס הסיכון (Hazard Ratio) של צרכניות הסויה בכמות הרבה ביותר (רביע עליון) היו 0.67 למוות ו-0.66 להישנות של המחלה. אחוזי התמותה ב-5 השנים שלאחר האבחנה היו 13.1% ו-9.2% ואחוזי הישנות המחלה עמדו על 13.0% ו-8.9% בקרב הנשים שצרכו סויה בכמות הנמוכה ביותר והגבוהה ביותר, בהתאמה. היחס ההפוך נצפה בקרב נשים בעלות גידולים בעלי קולטנים חיוביים ושליליים לאסטרוגן, גם במקרים של נטילת טמוקסיפן וגם באלה שלא(12).
במחקר משנת 2010, שבחן את הקשר בין צריכה של איזפלבונים מהסויה וסרטן השד, השתתפו כ-683 נשים בעלות איבחון חדש של המחלה וכ-611 נשים ללא היסטוריה רפואית של המחלה. החוקרים בדקו את צריכת האיזופלבונואידים של המשתתפות בעזרת שאלוני מעקב תזונתי, והצליבו את הנתונים עם מידע קליני ואפידימיולוגי קיים.
התוצאות הראו כי בהשוואה לקבוצת הביקורת, הצריכה הגבוהה ביותר של האיזפלבונואידים נקשרה לירידה של 30% בסיכוי לפולשנות של הגידול וירידה של 60% בסיכוי לגידול מדרגת התמיינות 1. בנוסף, בקרב נשים לאחר תום הוסת, נקשרה הצריכה הגבוהה לירידה של 70% בסיכוי לגידול הגדול מ-2 ס"מ ולירידה של 60% בסיכוי לגידול שד שלב 2. מסקנת החוקרים היתה שלאיזופלבונים השפעה מפחיתת סיכון של גידולים בעלי מאפיינים פרוגנוטיים חיוביים ואפשריים יותר לטיפול, לעומת גידולים בעלי פרוגנוזה גרועה בהם לא נצפתה השפעה מיטיבה(13).
במחקר קליני שנערך בשנת 2014 ניתן באופן רנדומלי תוסף חלבון סויה או פלסבו ל-140 נשים בשלב מוקדם של סרטן השד, במשך 7-30 יום – מהאבחון ועד הניתוח. במחקר נבדקו התבטאויות גנטיות בעזרת דגימות רקמה מלפני ואחרי הטיפול ובעזרת טכנולוגית איבחון מולקולרי מתקדמת (NanoString). ממצאי המחקר היו זיהוי של התבטאות גנים מסויימים בקרב הנשים שנטלו את תוסף הסויה אשר משתתפים בתהליכי פרוליפרציה תאית.
מסקנות המחקר היו שהממצאים מעלים חשש כי לסויה עשויה להיות השפעה שלילית על התבטאות גנים סרטניים, אך החוקרים עצמם העלו הסתייגויות למסקנה זו בשל מספר הגבלות שחלו על המחקר: היותו קצר-טווח והעובדה שבמסגרתו ניתנו מינונים גבוהים של תוספי סויה ,שלא משקפים צריכת סויה כמזון, בכמות מתונה לאורך שנים. נוסף על כך, ההשלכות הקליניות של השינויים הקלים בהתבטאות הגנטית כלל לא נבדקו(14).
מחקר קליני נוסף(15) בדק האם ההשפעה המיוחסת לסויה, של הפחתת הסיכוי לחלות בסרטן, תקפה גם בחולים פוטנציאלים בסרטן השד על רק גנטי-תורשתי (מוטציות ידועות בגנים BRCA1 ו-BRCA2).
במחקר נבדקו משתתפים מתוך מחקר קוריאני מתמשך העוסק בחולי סרטן שד על רקע תורשתי ובני משפחתם. כדי לאמוד את הקשר בין צריכה תזונתית של סויה והסיכון לחלות, נקבע יחס סיכון (HR) על ידי השוואה בין נבדקים חולים לבין בני משפחתם הבריאים. כדי לאמוד את התגובה ההדדית בין מוטציות בגן BRCA לצריכה התזונתית, נערכה השוואה בין חולים נשאי מוטציות לבין חולים שאינם נשאי מוטציות.
נמצא שצריכת הסויה נקשרה לסיכון נמוך יותר לחלות בקרב נשאים, בעיקר נשאי מוטציות ב-BRCA2, וסויה נמצאה כבעלת תגובה חיובית עם מוטציות ב-BRCA.
במחקר אחר(16) נטען כי בשל העובדה ששליש מהאוכלוסיה המערבית מסוגלת להמיר בגוף את הדאידזאין למטבוליט פעיל יותר בשם אקול (Equol), נשים שנוטלות תוספי סויה עלולות להיות בסיכון גבוה לתופעות לוואי שליליות. המחקר בא לבדוק את ההשפעות של תוסף סויה עשיר בדאידזאין, לעומת פלסבו, על התבטאויות של גנים בתאי דם מונוקלאוריים פריפריאליים, בנשים לאחר גיל המעבר שיכולות לייצר אקול. כ-30 משתתפות קיבלו תוסף או פלסבו למשך 8 שבועות, במודל רנדומלי כפול-סמיות.
התוצאות הציגו השפעה ניכרת על התבטאויות של גנים מסוימים האחראיים על תהליכי דלקת, זרחון חמצוני ומחזור התא. ההתבטאויות של גנים הקשורים לרצפטורים לאסטרוגן לא היו משמעותיות.
המסקנות היו שהתוצאות מבטאות פוטנציאל חיובי לשימוש בתוספי איזופלבונים, אך כדי להבין טוב יותר ולגלות האם ההשפעה שלהם על הקולטנים לאסטרוגן חיובית או מזיקה, יש צורך לבדוק את הרקמות שמבטאות את אותם.
צורך זה מוביל אותנו לכיוון מחקרי אחר – מידת ההשפעה של איזפלבונים מסויה על רקמת שד בנשים לאחר גיל המעבר.
ובכן, במחקר רנדומלי, כפול-סמיות ומבוקר בעזרת פלסבו, נבדקו כ-80 נשים בעלות תסמינים ואזו-מוטוריים אשר קיבלו בצורה רנדומלית תמציות סויה מתוקננות בריכוז 100 מ"ג איזופלבונים ליום או פלסבו, למשך 10 חודשים. השדיים נבדקו בעזרת דחיסות ממוגרפית ואולטרסאונד, בתחילת ובסוף הניסוי.
לאחר כ-10 חודשים לא ניכרו הבדלים קליניים משמעותיים בין קבוצות המחקר בשום קטגוריה. המסקנה הסופית היתה שנטילת תוספי איזופלבונים במשך 10 חודשים לא השפיעה על דחיסות השד(17).
המחקר על השפּעתה הקלינית של הסויה נמצא בתחילת דרכו ומתפתח בקצב הגילויים החדשים בתחום האפיגנטיקה, הסרטן והטכנולוגיה האיבחונית. מחקרים כגון מחקר זה מייצגים כיוון מחקרי חדש ובחינה ברזולוציה שונה של המנגנונים המשופעלים בתהליך הסרטני.
יש עוד צורך בממצאים רבים כדי להסיק מסקנות חותכות מהמחקר האפיגנטי, ובעוד המחקרים מתמקדים בהתבטאות גנים מסויים, עוד אין סקירה רחבה מספיק של השפּעת האיזופלבונים על התהליך הסרטני(18). בנוסף, מתוך הכרה של המנגנונים ההורמונליים המשתנים בחייה של האישה, יש לבדוק את ההשפעה לאחר צריכה ממושכת יותר של סויה וגם בשנים שלפני תום הווסת(19).
סויה, טמוקסיפן ומעכבי ארומטאז
גורם נוסף אותו יש להביא בחשבון הוא תגובה הדדית (אינטראקציה) אפשרית בין סויה וטמוקסיפן (Tamoxifen), תרופה אנטגוניסטית לקולטני אסטרוגן ברקמת השד או בין סויה למעכבי ארומטאז המעכבים יצירת אסטרוגן אנדוגני. שתי תרופות אלו מהוות קו ראשון לטיפול בסרטן שד מסוג המבטא קולטנים לאסטרוגן.
במחקרים המופיעים בספרות, ניכר הבדל גדול בין התוצאות במחקרים בבעלי חיים (הרבה פעמים תוך שימוש ברכיבים בודדים ובמינונים מופרזים) לבין מחקרים קליניים או אפידימיולוגיים.
במחקר שנחאי(12) מציינים החוקרים כי לצריכה גבוהה של סויה היתה השפעה חיובית בין אם הנחקרות קיבלו טמוקספין ובין שלא. יתרה מזו, בקרב אלו שצרכו סויה בכמות הגבוהה ביותר, השפּעתה של התרופה היתה למעשה זניחה (יחס סיכון של 0.61 ללא התרופה לעומת 0.60 עם התרופה).
במטא-אנליזה(20) שנערכה בשנת 2012 וסקרה מחקרים אפידמיולוגיים הנוגעים לצריכת סויה והסיכון לחלות בסרטן השד, נכתב במסקנות בין היתר כי לא ניכרה השפעה שלילית של הסויה על הטיפול בטמוקסיפן או במעכבי ארומטאז (Anastrozole).
במאמר משנת 2013 נסקרו כ-131 מאמרים מדעיים, מתוכם כ-40 מחקרים רנדומליים מבוקרים, 11 מחקרים לא מבוקרים ו-80 מחקרי צפייה(21). אחת המסקנות של החוקרים היתה כי צריכת סויה בקרב נשים הנוטלות טמוקסיפן לא הראה עלייה בסיכון להישנות המחלה.
לא נמצא אף מחקר קליני או אפידימיולוגי אשר הדגים פגיעה של צריכת סויה ביעילות התרופות.
לעומת זאת, כאמור, במחקרים בבעלי חיים נצפו תוצאות שונות:
במחקר שנערך בשנת 2002 הושתלו בעכברים תאי גידול שד תלויי אסטרוגן. עכברים אלו חולקו ל-5 קבוצות מחקר, שכללו קבוצה ביקורת וקבוצות שקיבלו מינון משתנה של גניסטאין, טמוקסיפן ומשלב של שניהם. התוצאות הדגימו פגיעה של הגניסטאין בפעילות המעכבת-גידול של הטמוקסיפן ושפעול של גנים הקשורים לקולטני אסטרוגן(22).
במחקר נוסף משנת 2005, בו ניתן שוב משלב של איזופלבונים וטמוקסיפן במינונים שונים לעכברים, נצפתה שוב פגיעה ביעילות של הטמוקסיפן – בעיקר כאשר האיזופלבונים ניתנו במינון נמוך(23).
במחקר מעבדה אחר, שנערך בשנת 2011, נבחנה התגובה ההדדית בין גניסטאין ומעכבי ארומטאז בעזרת רקמה גידולית מסוג MCF-7 (בתנאי מעבדה). במודל זה הדגימו החוקרים כי גניסטאין עלול לעודד שגשוג של תאי הגידול ולשפעל ביטויים של האנזים ארומטאז, המקושרים להתפתחות סרטן. כמו כן, הגניסטאין סתר את הפעילות מעכבת-ארומטאז של התרופה Fadrozole במינונים הרלוונטים פיזיולוגית(24).
במחקר נוסף משנת 2013 נבדקה התגובה ההדדית של הפיטואסטרוגנים עם הקולטנים לאסטרוגן ועם פעילות הטמוקסיפן בעזרת בדיקות גנטיות ובחינה של רקמת גידול שד. כמו כן נבדקה גם התגובה עם מעכבי ארומטאז במנגנונים שונים. המחקר הציג מנגנונים שונים בהם מתנגשת פעילות הפיטואסטרוגנים והתרופות. החוקרים המליצו כי עד שלא יהיה בידינו מידע מספיק, עדיף להמנע מהמשלב הנ"ל(25).
אז מה המסר?
מידע רב נתון בידינו על הנושא אך טרם התגבש קונצנזוס מדעי אשר יביא ליצירת פרוטוקולים מוכרים ומקובלים לטיפול.
אם נסכם את כלל ההיבטים העולים מן המחקרים, ניתן לראות ברמה האפידמיולוגית קשר חיובי מובהק בין צריכת סויה ופעילות הורמונלית אנטי-סרטנית.
חשוב לציין כי בתמונה העולה מהמחקרים ניכר כי קיים הבדל משמעותי בין צריכת מוצרי סויה טבעיים (פולי סויה, טופו, מיסו וכיוב') לבין צריכת סויה מעובדת (שניצל סויה ודומיו) או צריכת רכיבים פעילים מבודדים כגון איזופלבונים.
בעוד שלגבי סויה מעובדת ו/או רכיבים מבודדים קיימות תוצאות סותרות, הרי שבכל המחקרים שבדקו צריכת סויה טבעית ושלמה נמצאה השפעה חיובית.
בנוסף, יש לזכור שצריכת הסויה במדינות האסיאתיות שזורה בתזונה המסורתית, כך שבאוכלוסיה זו נצרכת סויה גם במהלך שנות ההתבגרות המינית. נתון זה עשוי להשפיע לחיוב על הסיכויים לחלות במחלה בשנים מאוחרות יותר.
מחקרים שנערכו בשנים האחרונות מדגימים פעילות אנטי-סרטנית של סויה בקרב בעלי חיים, אך המודלים האלה מוגבלים ביכולתם לספק לנו מידע אמין מספיק להסיק ממנו על בטיחות השימוש בבני אדם.
אין ספק שפוטנציאל רב טמון במחקרים הקליניים, אך בינתיים אלו משקפים תמונת מצב צרה יחסית, הנתונה למגבלות מחקריות רבות.
למרות כל ההסתייגויות, ניכר מתוצאות המחקרים כי שילוב של סויה כמזון מלא (פולי סויה, טופו, מיסו וכו') במינונים יומיים מתונים (כ-8-11 גרם חלבון סויה או 30-35 מ"ג איזפלבונים) הינו בטוח לשימוש ועשוי להפחית את הסיכויים לחלות בסרטן השד ואף למנוע הישנות של המחלה בנשים לפני ולאחר תום הווסת.
עם זאת, יש לקחת בחשבון תגובה שלילית פוטנציאלית בטיפול משולב עם טמוקסיפן ומעכבי-ארומטאז ועדיף לנקוט זהירות בשילוב זה.
מקורות:
